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Limitaciones de los desenlaces sustitutos en la aprobación acelerada de nuevos medicamentos

Aunque los criterios de valoración sustitutos se utilizan ampliamente para acelerar la aprobación de nuevos fármacos, la mayoría no son predictores fiables de los resultados que más importan a los pacientes. Los reguladores sólo deben aceptar criterios de valoración sustitutos cuando no sea posible generar datos sobre los resultados clínicos. British Medical Journal, 16 de septiembre de 2021.

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En junio de 2021, la Administración de Alimentos y Medicamentos de EE. UU. otorgó una aprobación acelerada al aducanumab para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer en función de los efectos reductores de amiloide del medicamento. Esto fue a pesar de la evidencia de varios estudios anteriores de que la contracción de las placas de proteína β-amiloide no retrasa de manera predecible el deterioro cognitivo. La controvertida decisión ha llamado la atención sobre el uso de criterios de valoración sustitutos: valores de laboratorio, imágenes radiográficas u otras medidas físicas que pueden ser útiles como indicadores de resultados clínicos, como el control de síntomas o la mortalidad, en ensayos clínicos de nuevos medicamentos. De hecho, la aprobación de aducanumab es solo el ejemplo más reciente de una creciente dependencia regulatoria de criterios de valoración sustitutos, aunque su uso puede causar problemas a los pacientes, médicos, reguladores de medicamentos y organismos de evaluación de tecnologías sanitarias.

Abogamos por un uso más selectivo de criterios de valoración sustitutos al evaluar nuevos fármacos, restringiendo su uso a enfermedades crónicas, especialmente cuando la recopilación de datos sobre resultados clínicos relevantes para el paciente requiere ensayos con un seguimiento inalcanzablemente largo.

El problema con los criterios sustitutos

El uso de criterios de valoración sustitutos para medir si un nuevo fármaco funciona puede reducir la duración, el costo y la complejidad de los ensayos clínicos antes de la evaluación regulatoria y facilitar el acceso más rápido del paciente a nuevas terapias, especialmente para enfermedades crónicas. Los resultados como la supervivencia general (cuánto tiempo viven los pacientes después de recibir el tratamiento) son de interés principal para los pacientes, pero los criterios de valoración sustitutos, como la supervivencia libre de enfermedad, pueden potencialmente proporcionar indicaciones más tempranas del efecto de un fármaco. En una evaluación reciente, el uso de criterios de valoración sustitutos en los ensayos de medicamentos contra el cáncer redujeron el tiempo de desarrollo clínico en aproximadamente 11 meses en comparación con la medición de la supervivencia general. Sin embargo, el uso de tales criterios de valoración también puede tener implicaciones negativas.

La dependencia regulatoria de los puntos finales sustitutos dificulta la toma de decisiones para los organismos de evaluación de tecnologías sanitarias, como el Instituto Nacional para la Excelencia en la Salud y la Atención (NICE). Estos organismos suelen comparar la rentabilidad clínica y la rentabilidad de los tratamientos. Cuando se aprueban nuevos medicamentos basándose únicamente en criterios de valoración sustitutos, evaluar qué tan bien funcionan en términos de resultados clínicos relevantes para el paciente, como la calidad de vida relacionada con la salud y la supervivencia, a corto y largo plazo está plagado de una considerable incertidumbre.

Para los pacientes y los médicos, los criterios de valoración sustitutos pueden complicar las decisiones de tratamiento. Los médicos y los pacientes pueden malinterpretar los efectos del fármaco en los criterios de valoración sustitutos como mejoras clínicamente significativas. Esto es importante, porque los medicamentos aprobados sobre la base de criterios de valoración sustitutos pueden no influir en última instancia en los resultados relevantes para el paciente. En el cáncer, por ejemplo, la mayoría de los fármacos aprobados con efectos sobre los criterios de valoración sustitutos, como las tasas de respuesta y la supervivencia libre de progresión (que se imaginaban para predecir el beneficio relevante para el paciente), de hecho, no mejoran la calidad de vida ni prolongan la supervivencia.

Existe una larga historia de medicamentos que fueron aprobados originalmente sobre la base de criterios de valoración sustitutos y para los cuales estudios posteriores no demostraron evidencia de beneficio clínico. Un ejemplo comúnmente citado es el bevacizumab para el cáncer de mama metastásico. En 2008, la FDA otorgó la aprobación acelerada del fármaco en función de sus efectos tempranos sobre un criterio de valoración sustituto, la supervivencia libre de progresión. Esta aprobación se revocó en 2011 cuando los ensayos clínicos no demostraron que los pacientes que recibían bevacizumab vivieran más tiempo que los que recibían el tratamiento de control.

Otros ejemplos incluyen olaratumab, que prolongó la supervivencia libre de progresión pero no prolongó la supervivencia de los pacientes con sarcoma de tejidos blandos; caproato de hidroxiprogesterona, que redujo el riesgo de partos prematuros recurrentes pero no mejoró los resultados neonatales; y atezolizumab, que logró una tasa de respuesta más alta que el tratamiento de control, pero no prolongó la supervivencia general en pacientes con carcinoma urotelial. En algunos casos, se descubrió que los medicamentos aprobados sobre la base de criterios de valoración sustitutos eran perjudiciales. Por ejemplo, los pacientes con mieloma múltiple que recibieron venetoclax tuvieron una supervivencia más corta que aquellos que recibieron un tratamiento de control, a pesar de la evidencia de que el fármaco mejoró la supervivencia libre de progresión.

Entusiasmo regulatorio

Durante las últimas tres décadas, la proporción de estudios clínicos que miden la eficacia de nuevos fármacos que utilizan criterios de valoración sustitutos por sí solos ha aumentado, pasando de menos del 50% a mediados de los 90 a aproximadamente el 60% en 2015-17. En algunas áreas terapéuticas como el cáncer, los criterios de valoración sustitutos representan casi el 80% de todos los estudios clínicos que respaldan las aprobaciones regulatorias. Esto significa que, en algunas áreas terapéuticas, solo una minoría de los nuevos medicamentos se aprueban ahora sobre la base de la evidencia de que mejoran la forma en que los pacientes se sienten o funcionan, o cómo larga vida.

La reciente proliferación de criterios de valoración sustitutos es en parte el resultado de un aumento en el uso de vías reguladoras "aceleradas" que tienen como objetivo acelerar el desarrollo, revisión y aprobación de medicamentos. Durante el último cuarto de siglo, el cabildeo por parte de las compañías farmacéuticas ha presionado a los formuladores de políticas para que establezcan varias vías aceleradas en Europa y Estados Unidos. Estas vías también satisfacen la demanda percibida por los pacientes de un acceso más rápido a terapias potencialmente efectivas para afecciones con necesidades sustanciales insatisfechas.

En los Estados Unidos, la vía de "aprobación acelerada" de la FDA se estableció en el punto álgido de la crisis del VIH / SIDA a principios de la década de 1990. Otros ejemplos en los EE. UU. Incluyen las designaciones de "terapia innovadora", "revisión de prioridad" y "vía rápida". Los programas en Europa incluyen los esquemas de “evaluación acelerada” y de “medicamentos prioritarios” de la Agencia Europea de Medicamentos.

El uso de criterios de valoración sustitutos en vías regulatorias aceleradas puede resultar en aprobaciones "condicionales", en las que los fabricantes de medicamentos tienen la obligación legal de realizar ensayos adicionales para demostrar el beneficio clínico de sus productos. Sin embargo, la eficacia clínica de los medicamentos aprobados inicialmente sobre la base de criterios de valoración sustitutos a menudo se "confirma" posteriormente sobre la base de otros criterios de valoración sustitutos. El cáncer de pulmón de células no pequeñas utilizó criterios de valoración sustitutos. Esta práctica puede cumplir con las expectativas de los reguladores, pero está lejos de ser una evidencia confiable del beneficio para el paciente.

Orientación limitada de reguladores y organismos de evaluación

Hay poco consenso para definir un sustituto "válido", ya que es difícil establecer umbrales específicos para calificar la fuerza de la asociación con el resultado clínico final. Algunas organizaciones, como el Instituto Alemán de Calidad y Eficiencia en la Atención de la Salud (IQWiG), tienen criterios prescriptivos para aceptar criterios de valoración sustitutos. IQWiG establece un umbral para el límite inferior del intervalo de confianza en el coeficiente de correlación (R ≥ 0,85) para concluir que existe una alta correlación entre el resultado clínico sustituto y el final. Pero la mayoría de las agencias no tienen puntos de corte similares para aceptar criterios de valoración sustitutos.

Los esfuerzos metodológicos para evaluar criterios de valoración sustitutos tienen una larga historia. En 2009, Taylor y Elston recomendaron un marco de tres pasos, basado únicamente en la plausibilidad biológica, una asociación observada entre el sustituto y el criterio de valoración clínico a nivel de paciente individual, y evidencia de múltiples ensayos aleatorizados que muestran que los fármacos mejoran el efecto sobre el sustituto también mejorar el resultado clínico final. Este marco se amplió aún más para cuantificar el efecto esperado del tratamiento en el resultado clínico final basado en el sustituto.

Sin embargo, las agencias reguladoras rara vez utilizan este marco. En 2018, la FDA publicó una tabla que enumera todos los criterios de valoración sustitutos que ha utilizado en sus evaluaciones sin revelar ninguna información sobre su utilidad para predecir el beneficio clínico. Los investigadores académicos están llenando cada vez más esta brecha de evidencia y examinando la fuerza de la asociación entre criterios de valoración sustitutos que son comúnmente utilizados por los reguladores y los resultados clínicos relevantes para el paciente. En un estudio reciente, los investigadores encontraron solo correlaciones débiles o faltantes entre los criterios de valoración sustitutos y la supervivencia en el cáncer de mama utilizando el marco de Taylor y Elston. En otro análisis, los investigadores encontraron que ninguno de los criterios de valoración sustitutos utilizados en las aprobaciones aceleradas de la EMA se habían evaluado de forma independiente.

Los organismos de evaluación de tecnologías sanitarias rara vez utilizan este marco para evaluar criterios de valoración sustitutos. De hecho, su orientación sobre el uso de criterios de valoración sustitutos ha sido muy variable. En una encuesta reciente de orientación metodológica realizada por 73 organizaciones, solo el 40% consideró específicamente sustitutos. Tal variación produce conclusiones heterogéneas sobre la relevancia de los mismos criterios de valoración supuestos sustitutos en diferentes entornos.

Evaluación de criterios de valoración sustitutos

Los metodólogos enfatizan que la evidencia a nivel de paciente individual es insuficiente para evaluar criterios de valoración sustitutos, especialmente cuando dicha evidencia se obtiene de un solo ensayo. Esto se debe a que la relación observada entre un sustituto y un resultado clínico para un fármaco puede no ser válida para otro, ya que depende del mecanismo de acción del tratamiento. Por ejemplo, la supervivencia libre de progresión previamente demostró ser un buen sustituto de la supervivencia general en el cáncer colorrectal avanzado según la evidencia de los ensayos de quimioterapia tradicional. Sin embargo, la relación es más débil entre estos criterios de valoración para terapias modernas con diferentes mecanismos de acción.

El metanálisis, que combina datos de varios ensayos aleatorizados, es más apropiado para evaluar la asociación entre los efectos del tratamiento en el criterio de valoración sustituto candidato y en el resultado final relevante para el paciente. Estos métodos tienen en cuenta no solo la correlación entre los efectos del tratamiento (cuantificando la relación sustituta), sino también la incertidumbre en torno a esta relación, que es crucial para la toma de decisiones.

La Tabla 1 ofrece algunos ejemplos de criterios de valoración sustitutos candidatos evaluados mediante métodos de metanálisis con las conclusiones de los autores con respecto a la solidez de la relación sustituta. Quizás no sea sorprendente que el efecto de bevacizumab sobre la supervivencia libre de progresión nunca se traduzca en una supervivencia prolongada para los pacientes con cáncer de mama metastásico, ya que un metanálisis anterior concluyó que la supervivencia libre de progresión no era un buen sustituto de la supervivencia general en este contexto.

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Un problema potencial a la hora de evaluar criterios de valoración sustitutos es la cantidad limitada de datos de ensayos aleatorios en algunas áreas, por ejemplo, para medicamentos que se dirigen a biomarcadores genéticos en poblaciones pequeñas de pacientes. En tales casos, los nuevos métodos de metanálisis en red bivariados, o modelos jerárquicos,  permiten el uso de los datos disponibles sobre medicamentos o clases de medicamentos similares.

Camino a seguir

Los reguladores deberían ser más selectivos en el uso de criterios de valoración sustitutos. Los criterios de valoración sustitutos no deben utilizarse cuando el efecto de un fármaco sobre el resultado clínico final puede observarse en un período de tiempo relativamente corto, como en las condiciones agudas. Por lo tanto, su uso debe reservarse para las enfermedades crónicas cuando pueden proporcionar una medición precoz y precisa de el efecto de un fármaco, especialmente cuando se requiere un seguimiento prolongado antes de poder evaluar los resultados clínicos relevantes para el paciente. Incluso en tales casos, los reguladores pueden utilizar otras herramientas para garantizar que los pacientes que han agotado todas las opciones de tratamiento disponibles puedan recibir tratamientos de investigación antes de la aprobación regulatoria. Estos programas de “acceso ampliado” pueden cerrar la brecha de acceso mientras se acumula evidencia sobre los puntos finales relevantes para el paciente.

Cuando se justifica el uso de criterios de valoración sustitutos, los reguladores deben considerar la solidez de la evidencia disponible sobre qué tan bien los sustitutos predicen el beneficio clínico. La reciente aprobación acelerada de aducanumab en los Estados Unidos para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer muestra por qué esto es esencial. La decisión de la FDA fue controvertida en parte porque un metanálisis anterior de ensayos controlados aleatorios mostró que los cambios en el nivel de amiloide tenían poco o ningún efecto sobre la cognición. Por lo tanto, es discutible si una reducción en los niveles de amiloide es un sustituto aceptable de la cognición. Esto también se ha reflejado en un informe publicado por el Institute for Clinical and Economic Review, un organismo independiente de evaluación de tecnologías sanitarias de EE. UU.

En ausencia de una guía regulatoria, hay indicios prometedores de que los organismos de evaluación están elevando cada vez más el listón para el uso de criterios de valoración sustitutos. Por ejemplo, NICE ha propuesto recientemente cambios para fortalecer los requisitos de evidencia para el uso de criterios de valoración sustitutos, al tiempo que permite la flexibilidad cuando la evidencia deseada no está disponible. La participación de los organismos de evaluación en las interacciones reglamentarias tempranas con los fabricantes puede ayudar a alinear los requisitos de evidencia en criterios de valoración sustitutos. La vía de acceso y licencias innovadoras del Reino Unido gestionada por la Agencia Reguladora de Medicamentos y Productos Sanitarios, NICE, y el Consorcio de Medicamentos de Escocia tiene como objetivo facilitar dicha alineación.

En última instancia, los organismos reguladores y de evaluación de tecnologías sanitarias deben sopesar la solidez de la evidencia disponible sobre la validez de los sustitutos junto con otras consideraciones, como la necesidad terapéutica no satisfecha. Al hacer tales compensaciones, cuantificar qué tan bien un sustituto candidato predice el resultado clínico final puede proporcionar información valiosa. Si se utilizan los métodos de metanálisis recomendados, la fuerza (o debilidad) del sustituto se reflejará en la incertidumbre en torno al efecto del tratamiento previsto sobre el resultado final. Un sustituto más débil producirá un intervalo más grande y, por lo tanto, una mayor incertidumbre.

Elevar el listón para el uso de criterios de valoración sustitutos puede incrementar el costo y la duración del desarrollo de fármacos. Sin embargo, esto no tiene por qué obstaculizar la innovación farmacéutica. En el pasado, las guías regulatorias que alentaban a los fabricantes a evaluar los resultados cardiovasculares de los tratamientos para la diabetes incentivaron la generación de evidencia centrada en el paciente sin afectar negativamente la investigación y el desarrollo.

Una mayor participación de los pacientes (y las organizaciones que representan a los pacientes) en los procesos de evaluación de tecnologías sanitarias y regulatorias también es esencial para garantizar que se cumplan adecuadamente las condiciones para aceptar criterios de valoración sustitutos para la toma de decisiones. Cuando se justifica el uso de tales criterios de valoración, los pacientes pueden ayudar a garantizar que la incertidumbre relacionada con los sustitutos se presente y se tenga en cuenta de forma explícita. La información del paciente también puede ayudar a orientar las decisiones con respecto al uso apropiado de criterios de valoración sustitutos.

El estudio original:

Dawoud D, Naci H, Ciani O, Bujkiewicz S. Raising the bar for using surrogate endpoints in drug regulation and health technology assessment BMJ 2021; 374 :n2191 doi:10.1136/bmj.n2191

Disponible en: https://bit.ly/2Xh5P3r

Ver También

¿Deberían las autoridades reguladoras aprobar medicamentos basados en desenlaces subrogados? BMJ  16 de septiembre de 2021

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